La ménopause : prévention,
bilan, traitement

Isabelle LACROIX
95066 CERGY PONTOISE CEDEX 9

Sommaire

Première partie : épidémiologie et physiopathologie
Epidémiologie
Physiopathologie et endocrinologie de la ménopause
Risque cardio-vasculaire et ménopauseMénopause et cancer
Effets de la ménopause sur l'appareil génito-urinaire

Deuxième partie : les bilans biologiques
Bilan hormonal
Ostéoporose et bilan phosphocalcique
Bilan phosphocalcique
Bilan lipidique
Bilan pré-thrombotique

Troisième partie : le traitement hormonal substitutif
Variation du bilan lipidique sous THS
Contre-indications du THS
Surveillance du THS
Bilan du THS de la ménopause
Observance du THS de la ménopause
Les différentes formes galéniques de THS
Traitement de l'ostéoporose

Bibliographie

 

Première partie : épidémiologie et physiopathologie

Epidémiologie

La ménopause est un phénomène physiologique inéluctable qui touche la femme vers la cinquantaine.
En France, l'âge moyen de survenue de la ménopause se situe peu après 50 ans (50,5 à 52 ans) et n'a que très peu varié par rapport à l'espérance de vie de la femme (60,1 ans en 1950 - 80,3 en 1987 - 81,8 en 1994).
Aussi l'augmentation de la longévité crée-t-elle une situation nouvelle dans les pays développés: les femmes devront passer un tiers de leur vie privées de leurs sécrétions hormonales ovariennes.
On parle de "ménopause précoce" pour une survenue avant 40 ans et de "ménopause tardive" après 55 ans.
L'âge de la puberté, le nombre de grossesses ou la prise de contraceptifs oraux n'influencent pas l'âge de survenue de la ménopause.

L'apparition de la ménopause est en relation avec certains facteurs bien documentés :

L'hérédité : mère et fille seront ménopausées relativement au même âge.
L'ethnie, le climat, les conditions socio-économiques.
L'état fibromateux retarde l'âge de survenue de la ménopause.
Le tabagisme l'avance de 18 mois en moyenne.

La morbidité, importante à l'âge de la ménopause, est en relation d'une part avec les signes fonctionnels propres à ce phénomène, d'autre part avec des pathologies associées survenant à cet âge.

L'incidence de la morbidité et de la mortalité par troubles cardio-vasculaires est au départ plus faible chez la femme que chez l'homme mais s'accroît nettement après la ménopause naturelle.
L'ostéopénie, progressive avec le vieillissement, s'accélère fortement chez la femme en préménopause avec à termes réduction de 40 à 45 % de la masse osseuse. 25 à 30 % des femmes ménopausées sont ostéoporotiques. En France, on recense annuellement 35.000 fractures du poignet et 70.000 tassements vertébraux, souvent asymptomatiques ; s'y ajoutent 50.000 fractures du col du fémur, (10 % de mortalité à 3 mois), et leurs complications fréquentes (40 % des cas), signant souvent le passage à la dépendance définitive de ces personnes âgées.

Fig. 1 : Définitions : calendrier de survenue de la ménopause.

En 1997, 10 millions de femmes sont ménopausées en France et 400 000 femmes le deviennent chaque année. Le nombre s'accroît d'autant plus que les enfants du "Baby-Boom" arrivent à la cinquantaine. 80 % des femmes signalent des troubles dès la 1ère année de leur ménopause, mais les conséquences sévères surviennent en moyenne après 10 ans de privation hormonale. La ménopause constitue donc un énorme enjeu socio-économique actuellement et dans les années à venir , justifiant l'institution d'une politique efficace de prévention.

Fig. 2 : Pourcentage de femmes ménopausées (naturellement) selon l'âge. Source : LERIDON H, L'âge de la ménopause. Gyn Obst 1992, n° spécial mars, 4.

Actuellement en France, 12 % des femmes ménopausées bénéficient d'un traitement substitutif pour 11 % en Belgique, 18 % en Allemagne de l'Ouest et 28 % aux Etats-Unis.

Physiopathologie et endocrinologie de la ménopause

Les mécanismes régulateurs de la fonction génitale féminine mettent en jeu l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Les acteurs intervenant sur cet axe sont nombreux : stéroïdes sexuels et peptides du liquide folliculaire au niveau ovarien, gonadotrophines au niveau hypophysaire, peptides hypothalamiques et neurotransmetteurs centraux.

L'origine exacte du dérèglement de la fonction ovulatoire aboutissant à la ménopause n'est pas connue.

La ménopause est généralement précédée par plusieurs mois à plusieurs années d'irrégularités menstruelles où le tableau hormonal est dominé par une insuffisance en progestérone. Parallèlement à l'épuisement du stock folliculaire, l'activité inhibine ovarienne se tarit progressivement. Il en résulte une levée du rétrocontrôle négatif exercée sur la sécrétion de FSH ; peu à peu le taux de FSH s'élève et ceci malgré des taux normaux ou élevés d'estradiol. Le taux de FSH peut s'élever dans le plasma plusieurs années avant la ménopause. Après la ménopause, la production quotidienne de FSH est généralement multipliée par 10 avec un taux relativement stable d'un jour à l'autre. Ce taux reste élevé de très nombreuses années après la ménopause. La LH voit son taux plasmatique s'élever plus tardivement que la FSH et souvent seulement à l'installation de la ménopause. Le taux est multiplié par 5. Encore totalement dépendante de la pulsatilité du Gn-RH son taux peut varier dans une même journée et d'un jour à l'autre.

L'élévation du taux de FSH plasmatique est responsable d'une maturation folliculaire accélérée et donc de cycles plus courts (phase folliculaire raccourcie). Ces cycles, d'abord, ponctués d'une ovulation, mais avec une phase lutéale très souvent inadéquate, perdent progressivement leur caractère ovulatoire. Peu à peu apparaissent des hémorragies de privation irrégulières en l'absence de décalage thermique lorsque le taux sérique des estrogènes baisse. Des périodes parfois prolongées, d'aménorrhée totale peuvent donner une fausse impression de ménopause confirmée alors qu'il existe une hyperestrogénie relative.

Globalement, la période préménopausique coïncide avec une diminution progressive des estrogènes (estradiol) avec parallèlement une diminution du rapport estradiol/estrone. Quand la ménopause est installée, l'insuffisance estrogénique est la règle. L'estrogène majeur est alors l'estrone dont l'origine est essentiellement périphérique par aromatisation des androgènes surrénaliens ou ovariens. En effet, malgré l'extinction du capital folliculaire, les ovaires ne sont pas complètement au repos et le stroma ovarien conserve la faculté de synthétiser des androgènes (androstènedione et testostérone). Par ailleurs, les surrénales ont entamé un ralentissement de leur production stéroïdienne.

De ce fait malgré la diminution de la production androgénique, plusieurs facteurs concourent à l'instauration d'un état d'hyperandrogénie relative plus ou moins important selon les femmes : insuffisance estrogénique, diminution de la production de la protéine porteuse SBP (Sex Binding Protein) et augmentation du taux d'aromatisation qui passe de 1,4 % à 2,7 % après la ménopause. L'aromatisation de l'androstènedione en estrogène ayant lieu essentiel-lement au niveau des adipocytes, ceci explique les taux d'estrogènes plus importants trouvés chez les femmes obèses et donc la disparité observée dans les manifestations cliniques majeures de l'hypo-estrogénie post-ménopause : l'ostéoporose et le risque cardio-vasculaire.

Selon l'A. F. E. M.(Association française pour l'étude de la ménopause), les principaux désagréments rencontrés par les femmes lors de la ménopause sont les suivants :

Bouffées de chaleur 67 %
Etat dépressif 38,5 %
Transpirations excessives 31 %
Insomnie 26 %
Atrophie vaginale 20 %
Asthénies 18,5 %
Céphalées 11 %
Altération de la chevelure 6,5 %
Modification du poids 7 %
Modification de la poitrine 5,5 %

Risque cardio-vasculaire et ménopause

En période d'imprégnation estrogénique, la femme possède un profil lipidique "favorable" différent de celui de l'homme : triglycérides, VLDL et LDL-cholestérol et ApoB plus bas, HDL-cholestérol et ApoA1 plus élevés. Après l'installation de la ménopause, on observe une augmentation des triglycérides et du cholestérol, une baisse modérée des HDL mais surtout une augmentation importante du LDL-cholestérol et de l'ApoB. Ces perturbations contribuent à l'augmentation du risque athéromateux, principale cause de mortalité chez les femmes ménopausées.

Globalement, le taux des accidents cardio-vasculaires chez la femme ménopausée non traitée rejoint celui observé chez l'homme.

Fig. 3 : Incidence des maladies cardio-vasculaires par âge, sexe et statut ménopausique (20 ans de surveillance - étude Framingham). BONITHON-KOPP C. Ménopause et risque cardio-vasculaire, Gynécologie 1989, 40/supplt au no 2, 31-38.

Ménopause et cancer

Dans tous les pays, la fréquence des cancers mammaires et gynécologiques augmente avec l'âge, avec une incidence maximale après la ménopause :

le cancer du sein atteint une femme sur onze environ en France avec 2 pics de fréquence (45 - 50 ans et 65 - 70 ans). Il est plus fréquent chez les femmes précocement pubères, celles qui sont ménopausées tardivement et chez les obèses, en relation avec l'imprégnation estrogénique. Le risque relatif des thérapeutiques substitutives estrogéniques sur l'incidence du cancer du sein est en relation avec la posologie. Les doses utilisées en France actuellement, proches des valeurs physiologiques, semblent inoffensives (études à 10 ans). Néanmoins, la prudence reste de règle : abstention thérapeutique ou évaluation risque/bénéfice avec un suivi rapproché lors d'antécédents personnels de mastopathies bénignes et d'antécédents familiaux de cancers du sein.

en moyenne, 90 % des cancers de l'endomètre, 75 % des cancers de l'ovaire et 65 % des cancers du col surviennent après 50 ans. La fréquence du cancer du col justifie impérativement le dépistage par frottis du col chez toute femme ménopausée.

Les cancers du col et de l'ovaire ne semblent pas être hormonodépendants. L'incidence du cancer de l'endomètre est par contre corrélée avec une ménopause tardive, parfois avec l'obésité. Aux Etats Unis, l'administration d'estrogènes seuls à fortes doses aux femmes ménopausées dans les années 1970, a entraîné une augmentation de la fréquence des hyperplasies et des cancers de l'endomètre (20 % des femmes traitées). Ce risque semble toutefois relatif lorsque le traitement substitutif hormonal associe aux estrogènes un progestatif, ce dernier pendant 12 jours.

Fig. 4 : Incidence des cancers du sein, de l'endomètre, du col et de l'ovaire chez la femme en fonction de l'âge. DUPAIGNE D., MARES P. HEDON B. Ménopause, diagnostic, conséquences et principes du traitement. Rev. Prat. 1990, 40/21, 1976-1998.

Effets de la ménopause sur l'appareil génito-urinaire

Atrophie de l'urothélium de l'urètre et de la vessie
Atrophie du vagin
pH vaginal augmenté

50 % des femmes âgées de plus de 60 ans signalent un trouble génito-urinaire (incontinence urinaire : 30 %). Ces troubles sont estrogéno-dépendants.

Deuxième partie : les bilans biologiques

Bilan hormonal

Directement dépendants de la fonction ovulatoire, les taux circulants de stéroïdes sexuels trouvés pendant la période périménopausique sont extrêmement variables.

En présence d'une irrégularité des cycles menstruels, le dosage de la FSH, s'il est élevé, témoigne de l'entrée en période de périménopause de la femme mais il n'est absolument pas prédictif de la chronologie des évènements ultérieurs. La conséquence majeure de ces irrégularités demeure malgré tout l'insuffisance en progestérone, mise en évidence par des taux bas ou effondrés en deuxième partie du cycle. Ce taux effondré explique les symptômes rencontrés pendant cette période et fournit également les bases physiopathologiques nécessaires au traitement hormonal de la périménopause. Parallèlement, on observe, assez souvent, un taux d'estradiol normal ou élevé et une LH normale ou peu augmentée.

Après un an d'aménorrhée, l'association typique de gonadotrophines élevées (FSH et LH) et d'un estradiol bas témoigne d'une ménopause définitivement installée dans 90 % des cas.

Les résultats des dosages de FSH et d'estradiol effectués en périménopause, parfois paradoxaux, témoignent de l'extrême variabilité du fonctionnement ovarien pendant cette période intermédiaire.

Si le taux d'estradiol diminue progressivement au cours de ces années, le taux d'estrone reste identique et peut même s'élever du fait de l'augmentation progressive du taux d'aromatisation périphérique de l'androstènedione d'origine surrénalienne.

Ostéoporose et bilan phosphocalcique

La masse osseuse de la femme augmente jusqu'à 30 ans, reste plus ou moins stable puis diminue très significativement à la ménopause en relation avec la carence estrogénique: la réduction de la masse osseuse en dessous des valeurs normales définit l'ostéoporose qui est la principale complication de la ménopause avec douleurs rachidiennes, tassements vertébraux et fractures.

LES DIFFERENTS TYPES D'OSTEOPOROSE

TYPE I - Perte osseuse trabéculaire accélérée : diminution du nombre et de l'épaisseur des travées osseuses du tissu spongieux

Se produit au cours des 10 à 20 années suivant la ménopause.
S'atténue vers 70 ans.
Responsable de fractures vertébrales et du poignet en l'absence de chute ou
   de choc : souvent asymptomatique ou seulement douloureux.

TYPE II - Perte osseuse corticale, fragilisant l'os compact des os longs.

Après 70 ans : "ostéoporose sénile".
Responsable des fractures de l'extrémité supérieure du fémur.
L'incidence croit exponentiellement avec l'âge.
Morbidité importante en relation avec la perte d'autonomie sociale de la
   personne âgée.

Tableau 1. - Les deux types d'ostéoporose.

Le risque ostéoporotique est fonction du capital osseux de départ et de la rapidité de la perte osseuse post-ménopausique (perte de l'ordre de 1 à 2 % par an, plus élevée chez certaines femmes : "fast bone loosers"). Un certain nombre de facteurs de risque ont été identifiés.

FACTEURS AGGRAVANTS

FACTEURS PROTECTEURS

Race blanche ou orientale.
Maigreur.
Absence d'exercice physique.
Nulliparité.
Excès d'alcool, tabac.
Age avancé.
Défaillance précoce ovarienne.
Immobilité prolongée.
Traitements prolongés par les
    corticoïdes, l'héparine...
Certaines pathologies :
    hyperthyroïdie, Cushing, insuffisance
    rénale...

Race noire.
Surcharge pondérale.
Exercices physiques.
Multiparité.
Estrogénothérapie :
    contraceptifs oraux, traitement
    substitutif de la ménopause.

Tableau 2. -Facteurs influençant l'ostéoporose.

Le mécanisme d'action des estrogènes sur le tissu osseux est encore incomplètement connu. Il associe vraisemblablement des effets indirects en relation avec les hormones calciotropes (calcitonine, vitamine D, parathormone) et des effets directs par le biais de récepteurs aux estrogènes fonctionnels récemment mis en évidence dans des cultures d'ostéoblastes humains.

Bilan phosphocalcique

Au cours de la ménopause, la balance calcique est négative (-30 à -150 mg/j) en relation avec une résorption osseuse accrue malgré une formation osseuse inchangée ou même augmentée. On note une légère augmentation de la calcémie qui reste cependant dans les valeurs normales. La carence estrogénique diminue l'absorption digestive du calcium ainsi que sa réabsorption tubulaire, favorisant également l'hypercalciurie : un traitement substitutif estrogénique corrige rapidement ces fonctions. La parathormone est inchangée avant et après la ménopause, de même que la vitamine D en l'absence de carence.

Marqueurs de la formation de l'os

Les phosphatases alcalines représentent un marqueur peu sensible, et peu spécifique du métabolisme osseux au cours de l'exploration de l'ostéoporose. Une augmentation modérée est à interpréter en fonction d'une rétention hépatique, un défaut de minéralisation osseuse ou un remodelage excessif. L'iso-enzyme spécifique de l'os peut être évaluée par électrophorèse (technique semi-quantitative). Depuis peu, un dosage radiométrique a été commercialisé, spécifique de la fraction osseuse de la phosphatase alcaline.

L'ostéocalcine ou Bone Gla Protein (BGP) est synthétisée par les ostéoblastes en présence de vitamine D. Elle est incorporée dans la trame protéique non encore minéralisée. Une faible partie de l'ostéocalcine néo-synthétisée est libérée dans la circulation, rendant possible son dosage (radio-immunologique). C'est une protéine non collagénique, fragile, nécessitant une centrifugation immédiate après le prélèvement et congélation rapide du sérum. Les concentrations sériques (valeurs usuelles : 3,0 à 9,0 mg/l) sont corrélées spécifiquement à la formation osseuse et son augmentation (environ 50 %) est nette en post-ménopause : un traitement hormonal substitutif permet un retour à la normale en quelques mois.

Marqueurs de la résorption de l'os

L'index de NORDIN permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat. permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat.

Hydroxyproline :  C'est un aminoacide non essentiel, libéré lors de la dégradation du collagène et non réutilisé pour sa synthèse. Toutefois, 15 à 50 % de l'excrétion urinaire journalière d'hydroxyproline ne provient pas de l'os. Sa détermination doit être effectuée après un régime pauvre en collagène. On évalue de préférence le rapport hydroxyproline / créatinine sur un recueil urinaire minuté sur 2 heures (conditions identiques à l'index de Nordin). Le rapport, normalement inférieur à 30 pmol/mmol, est augmenté dans les résorptions osseuses dont l'ostéoporose. Ce rapport se modifie rapidement vers les valeurs normales au cours de Traitement Hormonal Substitutif (THS) de la ménopause.

Pyridinoline : La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces 2 nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS. : La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces 2 nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS.

Cross laps : Le Cross laps est un peptide de séquence commun de 8 aminoacides sur la chaîne du collagène de type I située sur le télopeptide en C terminal. Ce peptide est libéré dans les urines au moment de la dégradation du collagène d'origine osseuse.

Le stade ostéoporotique est significativement corrélé avec l'ancienneté de la ménopause, le capital osseux de départ et la rapidité du turnover. Si les deux premiers points sont aisés à établir respectivement par l'interrogatoire et les investigations ostéodensitométriques, le turnover est plus délicat à évaluer en fonction de la spécificité des différents marqueurs. Les marqueurs traditionnels (phosphatase alcaline, excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline, ostéocalcine) augmentent globalement chez les femmes ménopausées par rapport aux femmes non ménopausées et régressent en relation avec l'instauration du traitement hormonal substitutif. Les taux de la Deoxypyridinoline et du Cross laps sont très bien corrélés avec la résorption osseuse et régressent dans les 6 mois suivant l'instauration du THS, permettant d'évaluer l'observance thérapeutique à long terme. Ces nouveaux marqueurs devraient permettre de sélectionner, au moins dans un premier temps, les femmes à haut risque d'ostéoporose post-ménopausique. Une carence en vitamine D, entraînant parfois une hyperparathyroïdie secondaire et contribuant ainsi à la perte osseuse, doit aussi être systématiquement écartée.

Fig. 5 : Actions tissulaires osseuses des différents facteurs de risque impliqués dans la pathogénie de la perte osseuse. Les altérations dues au vieillissement sont également indiquées. Les modifications des activités cellulaires osseuses conduisent à une négativation de la balance tissulaire osseuse et à une perte osseuse. L'ostéoporose concourt, avec les chutes, à favoriser la survenue de fractures. Source : P. ORCEL. Facteurs de risque et prévention de l'ostéoporose post-ménopausique. La Revue du Praticien, 1995, 45, 1106-1113.

 

MARQUEURS DE FORMATION

MARQUEURS DE RESORPTION

Phosphatase alcaline osseuse
Ostéocalcine

Hydroxyprolinurie à jeûn
Calciurie à jeûn
Déoxypyridinoline
"Cross laps"

Tableau 3. - Principaux marqueurs du métabolisme phospho-calcique.

Fig. 6 : Evolution des principaux marqueurs osseux à la ménopause. Source : RISS B.J. Biochemical markers of bone turnover in diagnosis and assessment of therapy. Am. J. Med. 1991, 91 supplt 58, 645.

 

Fig. 7 : Phosphatase alcaline osseuse totale et sa fraction osseuse chez 47 femmes ménopausées depuis 10 ans. Les pointillés horizontaux représentent la moyenne plus ou moins 2 déviations standard des taux de PAL total (T-ALP) et de la fraction osseuse (B-ALP) de 51 femmes non ménopausées. Source : GARNERO P. ; DELMAS P.D. Assessment of the serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patients with metabolic bone disease. JCEM, 1993, Vol; 77, n° 4, p 1046-1053.

 

Fig. 8 : Modifications de la déoxypyridoline sous traitement hormonal substitutif. Les lignes horizontales représentent la moyenne plus ou moins 2 déviations standard de l'excrétion urinaire de Déoxypyridoline chez des femmes saines non ménopausées de même âge. Source : DELMAS P.D: Biochemical markers of bone turnover, methodology and clinical use in osteoporosis. Am. J. Med. 1991, 91/supplt 58, 59 S - 63 S.

Les limites de l'ostéodensitométrie dans l'ostéoporose

Le risque relatif de fracture augmente de 30 à 70 % lorsque la densité osseuse diminue d'une déviation standard.
Néanmoins, il n'est pas possible de définir un seuil fracturaire permettant d'identifier les sujets à risques : en effet, au seuil de 20 % de réduction de la densité osseuse, seulement 28 % des femmes considérées à risque auront une fracture, alors que 63 % des fractures surviendront chez des femmes ayant une réduction de la densité osseuse inférieure à 20 %.
Source : JP. NOIRY. La Revue Prescrire, Octobre 1992, 12/n° 122 : 494-496 , résumant le rapport "Evaluation de l'ostéodensitométrie" - ANDEM octobre 1991.

Bilan lipidique

L'évolution du métabolisme lipidique de la femme ménopausée implique une surveillance de ces paramètres. Les différentes conférences de consensus recommandent actuellement les taux lipidiques suivants :

Cholestérol total : 2 g/l à 2,5 g/l

Triglycérides : < 2 g/l (ou mieux 1,50 g/l)

Cholestérol HDL > 0,35 g/l

Cholestérol LDL calculé par la formule de FRIEDEWALD (valable si les triglycérides sont inférieurs à 3 g/l) :
. < 1,30 g/l s'il existe plusieurs facteurs de risque.
. < 1,60 g/l s'il n'y a pas de facteur de risque.

Apo A1 > 1,20 g/l

Apo B < 1,30 g/l

Dans la ménopause non traitée, le cholestérol augmente, les triglycérides restent stables ou augmentent ainsi que le cholestérol HDL, tandis que l'apolipoprotéine B augmente.

Fig. 9 : Lipides et lipoprotéines dans la population urbaine du Minnesota. JAMIN C. Ménopause et facteurs de risque cardiovasculaire. influence des traitements. Rev. Fr. Gynécol. Obstét. 1972, 87/4, 199-208.

Bilan pré-thrombotique

Les modifications de l'hémostase liées à la ménopause naturelle semblent moins importantes que celles observées après ménopause chirurgicale.
Un certain nombre d'anomalies de l'hémostase peuvent favoriser les thromboses veineuses: déficit en antithrombine III, en protéines C et S.
Au cours de la ménopause, on note une augmentation du fibrinogène, du facteur VII, et de l'inhibiteur physiologique de l'activateur tissulaire du plasminogène (PAI-1), en relation avec un risque thrombotique accru.
Les estrogènes de synthèse augmentent le facteur VII et diminuent l'antithrombine III. Les estrogènes naturels surtout par voie orale pourraient diminuer l'antithrombine III alors que la voie percutanée serait sans effet.
Avant tout traitement substitutif, il convient de vérifier l'absence de risque thrombo-embolique. Le dosage de l'activité antithrombine III est souhaitable. La découverte d'un facteur de risque personnel ou familial doit faire demander le dosage des protéines S et C.

Troisième partie : le traitement hormonal substitutif

Les études les plus récentes mettent en évidence l'effet bénéfique des traitements substitutifs hormonaux (THS) de la ménopause.
On note une amélioration rapide des signes fonctionnels : suppression des bouffées de chaleur, meilleur confort cutanéo-muqueux,... Les THS au long cours améliorent la tolérance au glucose, diminuent le risque vasculaire et surtout ostéoporotique.
L'estrogénothérapie est le seul traitement efficace de l'ostéoporose post-ménopausique, le taux plasmatique moyen d'estradiol devant atteindre au minimum 50 pg/ml. L'efficacité est optimale si le traitement substitutif débute dans les 3 ans qui suivent la ménopause et s'il est poursuivi plusieurs années. Le THS peut être néanmoins instauré 10 ans après la ménopause, avec une efficacité moindre. L'estriol est dénué d'activité dans la prévention de l'ostéoporose.
Actuellement, les recommandations des experts sont d'utiliser un estrogène naturel (le 17 ß-estradiol) 21 jours par mois et d'y associer les douze derniers jours du pseudo cycle ainsi réalisé de la progestérone ou un progestatif dénué d'effet androgénique, de manière à prévenir un cancer endométrial sans annuler le bénéfice cardio-vasculaire.
En pratique, le traitement sera adapté à chaque femme individuellement, en fonction de son vécu et de ses caractéristiques médicales propres : antécédents d'hystérectomie, contre-indication connue au THS,...
Le bilan médical doit être très complet avant toute thérapeutique pour préciser le stade de la ménopause, les facteurs de risque cardio-vasculaires, thrombo-emboliques, cancéreux ainsi que la déminéralisation débutante.

Le choix du mode d'administration de l'estrogénothérapie sera orienté par les facteurs de risque cardio-vasculaires et par la préférence de la patiente. L'administration per os peu contraignante, corrige le profil lipidique de la ménopause non traitée (augmentation du cholestérol des HDL, diminution du cholestérol des LDL). Par contre la voie orale provoque un embol massif d'estradiol au niveau hépatique, accompagné notamment d'une synthèse accrue de la SBP, du cholestérol VLDL, des triglycérides, de l'estrone et de son sulfate.
Les gels ou patchs d'estradiol évitent la métabolisation hépatique, et conduisent à des taux d'estradiol proches des taux physiologiques. Les doses nécessaires sont plus faibles. Les traitements sont discontinus et entraînent le retour des règles. Ils semblent efficaces sur la perte osseuse.
 

Fig. 10 : Représentation schématique de l'évolution des concentrations d'estradiol et d'estrone après administration orale, percutanée et sous-cutanée, intramusculaire d'estradiol (en trait plein : estradiol, en pointillé: estrone). Source : BASDEVANT A. ; GOMPEL A. Estrogènes et progestatifs - Pharmacologie et indications thérapeutiques. Editions techniques - Encycl. Méd. Chir. (Paris - France) Endocrinologie - Nutrition, 10-035-B-10, 1995, 9 p.

 

Fig. 11 : Variation du bilan hormonal sous THS. Moyenne (et valeurs extrêmes) des concentrations sériques de E1, E2, FSH, LH avant (b) et après (a) thérapeutique estrogénique par voie percutanée (E2 perc.) et par voie orale (E2 mi : micronisée et E2 V : valérate d'estradiol). DE LIGNERES et Coll. JCEM 1986, vol 62, 3.

 

Fig. 12 : Variation de la SBP et de l'AT III sous THS. Source : DE LIGNERES et Coll. JCEM 1986, vol 62, no 3. E2 perc.: estradiol par voie percutanée ; E2 mic : estradiol micronisé par voie orale ; E2 V : valérate d'estradiol par voie orale.

Variation du bilan lipidique sous THS

 

 

Ménopause non traitée

Ménopause sous THS

Voie orale Voie cutanée
Cholestérol élévation inchangé inchangé
Triglycérides diminution ou élévation élévation inchangé ou abaissé
Cholestérol HDL diminution ou élévation élévation élévation
Apo B élévation inchangé inchangé

Tableau 4. - Variations du bilan lipidique à la ménopause.

Contre-indications du THS

Absolues

Cancers du sein ou de l'utérus
Tumeurs hypophysaire
Grossesse
Hémorragies génitales

Relatives

Fibromes utérins
Tumeurs bénignes du sein
Mastopathies bénignes
Porphyries
Affections hépatiques
Maladie thromboembolique

Surveillance du THS

Bilan Avant traitement Au 3ème mois Tous les 6 mois Tous les 12-18 mois Tous les 2 à 4 ans
Clinique
Poids, tension artérielle, seins, utérus
+ + + + +
Fottis de dépistage (col) ±     ± ±
Investigation endométriale          
Biologique (a minima)
-Glycémie à jeun
-Glycémie postprandiale
-Cholestérol +
 HDL-cholestérol
-Antithrombine III
-Estradiol
-FSH

+
±
+
±
±
±

±

±

+
 
±
±
±

+

+

+

±
Tomodensitométrie osseuse ±     ± ±
Mammographie +     ± +

Tableau 5. - Surveillance du THS.

Cas particulier : contrôle du taux circulant d'estradiol

Taux habituellement recommandé dans les publications : 50 pg/ml = 180 pmol/l

Préférer des valeurs de l'ordre de la phase folliculaire.

Quand faire l'analyse?
Estrogénothérapie per os Si nécessaire avant toute nouvelle prise (pic élevé d'estradiol 1 heure après l'ingestion de la dose)
Gel 12 heures après la denière application
Patch 48 heures après la pose

Tableau 6. - Surveillance du THS : dosage de l'estradiol plasmatique.

Les valeurs absolues des dosages d'estradiol sont à relativiser auprès des prescripteurs = grandes variations intertechniques, ainsi que le démontrent les résultats du contrôle de qualité national.

Fig. 13 : Contrôle de Qualité National (LNS) - Années 1990 et 1993.

Bilan du THS de la ménopause

THS à court terme :
confort de vie,
suppression des bouffées vasomotrices d'origine centrale,
amélioration de la trophicité vaginale, cutanée, continence urinaire,...

THS à 5 ans :
Réduction de :
50 % des fractures du col du fémur,
90 % des fractures vertébrales,
50 % des pathologies cardiovasculaires.

THS à 10 ans :
Aucune incidence sur le cancer du sein.

En France, il y a 10 millions de femmes ménopausées et 300.000 femmes atteignent la ménopause chaque année. 8  % de femmes sont traitées par THS.

Source : Proceedings of a Symposium Consensus Development Conference on Osteoporosis Am. ; J. Med 1991 : 91, 1S-68S.

Observance du THS de la ménopause

Facteurs liés au vécu de la patiente :

La ménopause n'est pas une maladie, mais il existe un traitement.
L'anxiété liée à la ménopause est niée, aussi l'absence de traitement permet de faire comme si la ménopause n'existe pas.
Certaines femmes se sentent mieux ménopausées (dysménorrhée, syndrôme prémenstruel, migraines cataméniales...) ; aussi, elles craignent avec le traitement un retour à l'état antérieur ; de même pour celles qui ont vécu dans la hantise d'une grossesse.
L'association traitement hormonal avec prise de poids, cancer...

Facteurs liés à la relation médecin/patiente :

50 % des sujets sortant d'une consultation n'ont pas compris leur traitement.
La patiente doit comprendre son traitement.

Facteurs liés au traitement (modalités) :

Compréhension du traitement
Rapidité d'action
Gel vécu comme un cosmétique
Patch comme un traitement moderne
Patch visible par l'entourage
Voie orale comme une pilule (jeune)
Voie orale comme dangereux
Le prix

Facteurs liés à l'environnement :

Pro-médicaments ou anti-médicaments

Source : S. MIMOUN - Reproduction humaine et hormones, 1994 ; 2/n°3 ; 95-101

En France, 12 % des femmes ménopausées sont traitées; 20 % des femmes arrêtent leur traitement après un an et 30 % ne l'achèteront pas (Conférence européenne de consensus sur la ménopause - Montreux 1996)

Enquête AFEM-NOVO-SOFRES - Gyn. Obs - 1993 - 323 femmes : 

1 femme sur 2 ressent des troubles liés à la ménopause.
82 % des femmes voient un généraliste ou un gynécologue une fois par an.
Un THS a été proposé dans 26 % des cas alors que 36 % l'auraient accepté.
13 % des femmes sont informées des inconvénients de la ménopause.
Phénomène naturel / méfiance envers les hormones (21 %), crainte des cancers
   (9 %), prise de poids (10 %).
Un THS sans règles déciderait 26 % des femmes à accepter un traitement, 
    52 % préféreraient un THS sans règles, d'autant plus qu'elles sont âgées.

Les différentes formes galéniques de THS

PREMARIN

OESTRO-FEMINAL

TRANSANNON

CONJUGEN

PROGYNOVA MITE

ESTROFEM

OESTROGEL

OESTRO-GYNAEDRON

OVESTIN

ESTRADERM

ESTRADURIN

30 cp

20 cp

28 cp

20 cp

20 cp

28 cp

GEL

GEL

GEL

TTS

im

EST

EST

EST

EST

VE2

E2

E2

EST

E3

E2

E2

0,625 mg / 1,25 mg

1,25 mg

0,625 mg / 1,25 mg

2 mg/j

1 mg/2 mg

2 mg/j

0,75 à 3 mg/j

 

0,5 mg/j

25 mg/50 mg/100 mg/24 h

1 amp/mois

Tableau 7. - Formes galéniques de THS de la ménopause : estrogènes seuls.

PROGESTERONE
DUPHASTON
UTROGESTAN


20 cp
30 cp


DYDROGESTERONE
PROGESTERONE

DERIVES DE LA 17-METHYLPROGESTERONE
COLPRO

 

20 cp

 

MEDROGESTONE

DERIVES DE LA 19 NORTESTOSTERONE
ORGAMETRIL

 

30 cp

 

LYNESTRENOL

Tableau 8. - Formes galéniques de THS de la ménopause : progestatifs seuls.

KLIOGEST

28 cp

E2 (2 mg)
NE (1 mg)

TRISEQUENS

12 cp
10 cp
6 cp

E2 (2 mg)
E2 (2 mg) + NE (1 mg)
E2 (1 mg)

Cyclacur

11 cp
10 cp

VE2 (2 mg)
VE2 (2 mg) + Nogestrel (0,5 mg)

Premarin plus

28 cp
12 cp

EST (0,625 mg/1,25 mg)
Medrogestone (5 mg)

PREMELLA ST

28 cp

EST (0,625 mg)
Medroxyprogesterone (2,5/5,0 mg)

CLIMENE

11 cp
10 cp

VE2 (2 mg)
VE2 (2 mg) + AC (1 mg)

ESTRACOMB
(ESTRADERM/ESTRAGEST)

TTS

E2 (50 mg/24 h)
NE (0,25 mg/24 h)

GYNODIAN DEPOT

im

VE (4 mg) + progesterone (200 mg)
1 amp/mois

Tableau 9. - Associations.

Traitement de l'ostéoporose

Inhiber la résorption osseuse

THS
0,625 mg estrogènes équins
2 mg ESTRADIOL
50 à 100 pg ESTRADIOL voie percutanée
+ progestatifs

CALCITONINE
- si remodelage rapide
- prévient la perte osseuse trabéculaire
- sans effet sur l'os cortical
- alternative au THS si contre-indiqué

DIPHOSPHONATE
- réduction de la perte osseuse

CALCIUM

Stimuler la formation osseuse

FLUOR
- stimule les ostéoblastes
- marge thérapeutique très étroite

STEROIDES ANABOLISANTS

PARATHORMONE

VITAMINE D

EXERCICE PHYSIQUE

Prévenir les chutes

Bibliographie

1. Biologie de la ménopause. Eurobiologiste 1992 ; 26/n°197 : 17-54.

2. CONTE-DEVOLX B. Ménopause : physiopathologie métabolique.Feuillets Biol 1991 ; 32/n°182 : 51-54.

3. JILKA R.L., HANGOC G., GIRASOLE G., PASSERI G., WILLIANS D.C., ABRAMS J.S., BOYCE B., BROXMEYER H., MANOLAGAS S.C. Increased osteoclast development after estrogen loss : mediation by interleukin-6. Science 1992 ; 257 : 88-91.

4. MERCERON R.E., CORDRAY J.P., DELMAS A., KONOPKA P., RAYMOND J.P. Les insuffisances ovariennes périphériques précoces : enseignements d'une série de 75 cas. Rev. Franç. Endocrinol. Clin. 1988 ; 29/n°4-5 : 465-475.

5. MIRAKIAN-MIRAS P. ; DELCHAMBRE J. Le traitement hormonal substitutif de la ménopause fait-il grossir ? Rev. du Gynécologue. 1994 ; 2,8 ; 487-490

6. ROZENBAUM H. Ménopause et risque vasculaire. Reproduction humaine et hormones 1991 ; 4/1 : 3-59.

7. ROZENBAUM H. Ménopause et risque vasculaire. (deuxième partie). Reproduction humaine et hormones 1991 ; 4/2 : 67-120.

8. ROZENBAUM H. ; DELCHAMBRE J. Traitements estroprogestatifs continus de la ménopause : "to bleed or not to bleed ?" Telle est la question. Reproduction humaine et hormones. 1994 ; 6/7 : p 333-339.

9. RUF H. Physiopathologie clinique de la ménopause. Feuillets Biol 1991 ; 32/n°182 : 45-48.

10. SITRUK-WARE R. Péri et Post-ménopause. In : MAUVAIS-JARVIS P. Médecine de la reproduction. 2ème édition. Paris : Flammarion, 1986 ; pp 449-471.

11. SITRUK-WARE R. ; UTIAN W.H. Ménopause et traitement hormonal substitutif. Editions FRISON-ROCHE.

Dernière révision : 10.06.05